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邯郸论文组

无创产筛先行者贝瑞和康的创业史:由爱而生的基因反动

君联资源CEOClub2019-11-08 15:32:54


 编者按:10年前,周代星博士在飞机上写下一个复杂的数学模子,从而引发了一场产前筛查技能的巨大改造。6年前,在君联资源给了他全天下NIPT范畴的第一份投资款后,他率领方才创建不久的贝瑞和康的团队雕琢前行,敏捷开展,并于往年初乐成借壳上市(000710.SZ)。这是怎样做到的?请看“将来医疗效劳平台”动脉网开创人李大韬老师的深度解读。


周代星


10年前的5月,在旧金山飞往中国的飞机上,时任Illumina亚太区贩卖担任人的周代星博士在纸上写下了一个复杂的数学模子,试图表明怎样应用二代高通量测序技能从母体外周血筛查胎儿唐氏综合征。

 

此时周代星并没无意识到,这个看起来略显复杂的数学模子将他带入了一个汹涌澎湃的新天下,而他和环球偕行们的高兴则引发了一场产前筛查技能的巨大改造。

 

这场技能反动将传统产前筛查技能带入了全新的无创范畴。仅在中国,2016年就有快要200万位孕妇经过该技能完成了胎儿产前的21、18、13三对染色体非常能够带来的隐患筛查。

 

10年后,周代星和他的同伴们一同,应用这项反动性的无创DNA产前检测技能(NIPT),在8年内发明了国际首家主营产前筛查、市值百亿的基因类上市公司——贝瑞和康。


这是一个糅合了迷信家、企业家、投资人、医学顶级专家们的空想、信托与对峙的故事。如今,这家隐身于北京西南五环外一座4层小楼里的企业正向一家大众公司变化,作为NIPT范畴的领军企业,他们正在修筑一个以外周血中游离DNA检测为中心技能的贸易帝国,从掩盖出生缺陷的三级防备体系,到晚期肿瘤的分子检测与诊断。

 

假如无机会和周代星、低垂的对话,你就会发明这位企业创造者便是以后期间的考虑者,乃至不需求发问,话题就能天然睁开。2017年7月的一个清早,周代星、低垂向动脉网分享了他们关于构建美妙生命体验的考虑及对贝瑞和康的等待,而且不讳言团队的永续运营之梦。而这个空想完成的进程,仅仅是一个天然而然的“途径选择”,并没有什么触目惊心的大事情。

超摩尔定律


大少数转机点并不是“呼”地一声而到来的,而是如卡尔·桑德堡形貌雾的名诗所描述的那样,“蹑着猫足而至”,只要那些耐烦谛听的人才干捕获到纤细的期间变革。

 

庞大性迷信奠定人布莱恩•阿瑟在其《技能的实质》一书中指出,基于中心范畴的技能之质的变革,将会引发贸易零碎的嬗变,经过一系列新的形式到达新的平衡。在测序范畴,以超摩尔定律存在的本钱变革带来了宏大的机会。

 

“相比第一代测序,二代测序技能最大的打破就在于通量的急剧提拔,随同而来的是测序本钱呈现多少级的降落。从2007年开端,人类基因组的测序本钱每六个月降落一半,远超人们熟知的IT范畴的摩尔定律(在牢固本钱下每18个月盘算的速率添加一倍,即在牢固盘算才能下每18个月盘算本钱缩减一半),从16年前的单个测序本钱9526万美元降到明天的800美元。”周代星说,这张超摩尔定律的图表最后便是来自于他曾办事的测序界巨擘Illumina。而以如今的技能储藏,Illumina能在约一年半的工夫让测序本钱降至100美元。


 图片来自NIH


新技能的疾速迭代将带来使用的大范围遍及。在周代星眼里,基因检测的设置装备摆设还处于起步阶段,就像上世纪80年月时分的盘算机,一台盘算机根本上只能做一件事,“但是3年之后许多检测项目汇集中成一个检测包”。

 

“在一代测序技能期间,测序公司次要围绕大型科研项目展开业务,最初市场上根本由两家公司占据绝大少数份额,”贝瑞和康董事长低垂通知动脉网,在一代测序技能向二代测序技能退化的时分,各人都在想一个异样的题目——基因测序将会在哪一个范畴里完成迸发。

 

在2007年时任华大安康奇迹部总司理的低垂看来,流行症等细分病种市场比拟牢固,潜力无限,“而源自染色体三体的唐氏综合征的检测不存在病理学的疑问,周代星提出经过外周血做唐氏筛查的思绪,应该说是找到了一个绝佳的市场,既有迸发点,又有充足的市场范围。”

从零开端的新市场与一场方案外的创业


2007年,周代星夫人有身,作为一名高龄产妇,她很担忧孩子会呈现唐氏综合征。大夫通知周代星,需求经过胎儿颈后通明带厚度停止判别,“平凡人很难下判别,即便专业的大夫的判别精确率也仅在60%-80%之间。”

 

在贝瑞和康将NIPT付诸临床之前,唐氏综合征罕见两种检测办法——一是血清筛查,二是有创的羊水穿刺。前者检测母亲血液里卵白质和激素,但这些目标跟唐氏联系关系度不高;然后者则随同着约0.5%-1%的流产危害及0.5%-1%的胎儿致畸危害。NIPT技能呈现之前,据统计,2013年中国1700万孕妇中产前诊断率不到1%。

 

唐氏综合征的发病率在1/600-1/800之间,中国每年新增唐氏综合征患儿约2.66万人,也就意味着均匀每20分钟就有一位唐氏综合征患儿出生。

 

香港中文大学传授卢煜明传授在1997年宣布于《柳叶刀》杂志的论文中指出:母体血浆中的DNA片断有5%左右来自胎儿。在周代星看来,经过分子诊断手腕应该可以准确检测出唐氏综合征,由于正常的孩子21号染色体只要两条,患有唐氏综合征小孩的21号染色体有3条。

 

在飞机上写下那行粗糙的数学模子之后,周代星盼望可以验证新一代测序技能检测胎儿染色体非整倍体疾病的能够性。

 

2008年1月15日,周代星、卢煜明等人定下了实行方案,对卢煜明传授提供的28例样本(包括14例T21和14例正常样本)接纳新一代测序技能停止双盲检测,4月份实验完成时,乐成检测出14例T21样本,检出率为100%。在双盲检测后果确认落伍行的德律风集会里,卢传授冲动万分。


 “NIPT之父”卢煜明传授


随后,卢煜明传授反复了实行,又添加了T18、T13和性染色体非常的检测。2010年,卢传授在《美国迷信院院报》(PNAS)上宣布了《Noninvasive prenatal diagnosis of fetal chromosomal aneuploidy by massively parallel genomic sequencing of DNA in maternal plasma》,在环球范畴内,这是NIPT的临床可行性与可信性初次在实行室的完满验证。

 

拿着这份实行后果,周代星找了三家公司,盼望可以推进NIPT的财产化:

 

一家是Illumina,但这家企业事先的次要目的是应战3000美元的人类基因组项目。

 

一家是在一代测序时期处于把持位置的Life Technologies,这家企业在2009年7月份所做的测试后果十分抱负,但在一次市场调研之后,Life Technologies以为靠近230亿美元的肿瘤市场比产前筛查更有出路。

 

另有一家是在事先有128台测序仪的华大,但当时华大正在环球构建科研效劳中央,以提供测序效劳,并没有精神去开辟产前筛查市场。

 

事先照旧Illumina署理商、现任贝瑞和康副董事长的侯颖带着周代星去湖南访问了中国医学遗传学的奠定人夏家辉院士,失掉了如许的回答:“能从外周血查到胎儿染色体非常是我一辈子的空想,只需有蛛丝马迹,我都刚强支持。”

 

深信NIPT技能的周代星,最初把本人酿成了一名创业者,他和侯颖、低垂在2010年景立了贝瑞和康。阿甘式的对峙终极失掉了证明——4年后,贝瑞和康营收到达2.58亿;7年后,营收到达了9.2亿;在贝瑞和康建立的第8年,公司借壳上市,市值超百亿,估计将在2019年,公司的利润将到达4.05亿。如今,环球90多个国度数万万孕妇都在承受这项反省。


  

事先反对NIPT项目标Life Technologies遗传业务总裁John L. "Kip" Miller厥后对周代星说,“固然我团体投资了许多项目,但没有投资NIPT是我迄今为止最大的遗憾。”

 

2013年,Life Technologies推出Ion Proton测序平台,也正式进军NIPT市场。

一张幻灯片与6000万融资


“刚起步时,我们几位开创人一同凑了1000万的启动资金,置办测序设置装备摆设、雇用团队,”低垂通知动脉网。建立后,来自中科院、农科院等科研机构的高通量测序科研效劳订单立即就排满了,“事先市场上简直没有高通量测序临床转化使用,完成一例NIPT的物料本钱大约在2000-3000元,我们把做科研效劳挣的钱全部都投入到NIPT项目上了。”

 

在国际产前诊断范畴,湖南湘雅医院和北京协和医院是国际做得最好的两家医院。2010年、2011年,贝瑞和康辨别与中南大学湘雅医学院、北京协和医院协作展开了412例的回忆性临床实验,以及1741例前瞻性临床实验。在湘雅医院,运用贝瑞和康的产物准确检测出67例染色体非整倍体疾病,包罗T21(唐氏综合征)、T18(爱德华综合征)、T13(帕陶综合征)、45X(特纳氏综合征)和其他染色体非整倍体综合征,复合敏捷度到达100%,特异性到达99.71%。

 

业务一展开起来,很多嗅觉敏锐的人就开端存眷贝瑞和康。时任君联资源医疗组合资人的蔡大庆有一位投资界冤家非方案有身,担忧高龄有身会有唐氏危害,于是经过蔡大庆找到了贝瑞和康来做这项检测,终极得出的检测后果表现正常。顺遂生下孩子之后,这位投资人冤家专门请周代星和他的团队吃了顿饭。

 

“临床转化需求找到顶级专家的支持,但关于公司而言更大的难点在于对启动市场时点的判别。”在技能失掉完满的市场验证后,低垂以为到了启动贸易化的时点,2011年9月,他找到华大前同事蔡大庆,“我们只展现了一张幻灯片,下面是湘雅医院和协和医院的临床数据。”

 

一个小时后,蔡大庆盼望可以独家投资。“这6500万应该是全天下NIPT企业拿到的第一份投资款,而基因行业的投资高潮直到2015年才呈现。”贝瑞在这份投资款到位后,疾速招了快要200名贩卖,“雇用的独一规范便是有热情、有相干经历,而且置信NIPT可以改动产前诊断的市场。我们需求在适宜的工夫点找到适宜的人,疾速停止市场的拓展。”2012年末,公司团队范围到达400多人。

 

这笔资金厥后被证明是贝瑞和康汗青上最紧张的一次融资,由于他们的次要竞争敌手华大在半年之后的2011年末也参与NIPT市场。

 

君联资源董事总司理欧阳翔宇在承受动脉网访谈时表现,先发劣势在医疗安康范畴是一个十分无效的护城河,工夫越长,绝对劣势越分明。

 

数据也证明白这一判别:贝瑞和康自2011年开端提供“贝比安”无创DNA产前检测效劳,开展到2015年完成23.76万例,2016年则快要60万例,市场占据率靠近40%。

 

在与行业里有声威的医院——中南大学湘雅医院和北京协和医院完成临床实验之后,贝瑞和康用了两年工夫进入天下30多个省份的150家医院,2015年之后与国度卫计委确认的天下108家试点机构中的62家公立医院签署协作协议,产物效劳体系掩盖天下70%医学高通量测序实行室。

 

在蔡大庆看来,对财产、技能开展全景式的理解,以及财产人脉资源的积聚,是他们可以在贝瑞和康起步时主导数轮投资并成为贝瑞和康最大机构股东的缘由。君联以贝瑞和康为中心,构建上卑鄙财产链,在被投企业之间构建一个生态,“当占据越来越多如许的中心范畴后,我们的投资劣势才会越来越分明。”

 

低垂通知动脉网,贝瑞和康与君联在资源、财产层面的互动十分频仍,财政总监、董秘王冬便是由君联举荐参加的,上市进程中许多中介效劳机构也都是君联资源举荐的。

10年不散的团队


马云打造的阿里帝国,有其18罗汉不离不弃。贝瑞和康的中心团队至今简直无人离任,每团体都是事先基因测序范畴最顶尖的人物。他们是相互熟悉的多年挚友,许多人由于开创人的一个德律风就加盟了贝瑞和康。


贝瑞和康5周年合影,从左到右顺次为低垂,王冬,周代星,侯颖,于福利


周代星2002年进入美国Lynx Therapeutics,该公司后与solexa兼并。和团队一同设计了现在拥有70%市场占据率的第二代测序技能,并于2006年末被Illumina收买。

 

出生于1980年的董事长低垂之前是华大安康奇迹部总司理,是疾病易感基因定位范畴专家,在提醒基因的遗传变异与肿瘤发作干系范畴有杰出的研讨效果,曾在人类基因组国际HapMap方案“中国卷”担当中国团队生物信息担任人。

 

他第一次看法周代星是2003年在欧洲的一个生物信息学论坛上,事先周代星做了一个“小引列双端测序做新物种拼接”的主题演讲,“环球不超越20团体见过这个数据”,低垂说。之后又过了4年,华大才组装了黄瓜的基因组图谱。

 

2010年5月18日,周代星、侯颖、低垂三人建立了贝瑞和康,然后打了一圈德律风,研发、市场、渠道的担任人就都齐了。

 

张建光曾任北京生命迷信研讨所的高通量测序平台技能担任人,在接到周代星德律风的第二天就向原单元提出了离任请求,如今他是贝瑞和康研发团队的总担任人,率领着一支近百人的研发团队。

 

“能够由于是缺氧,还没反响过去就容许了,”事先在浙江大学纳米所任务的王珺博士正在西藏旅游,两周后王珺已从原单元辞职并从杭州开车到了北京。“王珺是我们团队事先独一一个有车的人,他来了我们才反响过去还需求给他找个住处,”低垂提起这事有点慨叹,“在找到屋子前,王珺在三元桥如家住了两个星期。”王珺现任杭州贝瑞和康总司理,办理高通量测序设置装备摆设和耗材的消费和质量体系。

 

数据剖析担任人田凤、贩卖总监周可、消费部分担任人任媛媛都在随后不久加盟了贝瑞和康。北京大先生命迷信学院的博士赵菁菁接到低垂德律风时,正在家待产,之后,2012年也正式参加贝瑞和康,现任市场部总监。

 

美国贝勒医学院人类遗传学系的于福利,参加贝瑞和康是由于可以“完成他将科研效果财产转化的空想”。他曾到场包罗HapMap、1000 Genome Project、CHARGE等严重国际人类基因组项目,在《Nature》、《Science》等宣布了30余篇文章,其率领团队开辟的Atlas2和SNPTools生物信息算法被使用于诸多大型基因组项目。在HapMap项目时期结识了低垂。

 

“有段工夫,行业里的竞争敌手找了几家猎头会合挖角,”周代星笑称许多同事给他反应说有猎头在挖人,但没有人跳槽。

 

“我想,各人不分开贝瑞和康的缘由在于我们办理上不折腾,业务上增长波动;我们实打真实做一件故意义的事变,协助孕妇、医院以平安、低本钱的方法处理产前筛查询题;我们一切人都深信这是一个有无量代价潜力的项目。”语言总是笑眯眯的周代星并不信仰家长制的威权办理,鼓舞各人有本人的意见表达,“各人意见纷歧致时,听详细担任人的。”

 

由于创业保持了少量Illumina股权的他,对物质的寻求远不是第一位思索的,但他对员工的生存和福利很上心,在测序范畴,贝瑞和康的薪酬程度不断坚持外行业中等程度之上。

 

人的终身很长,许多事变毋须着急。典范文科思想的周代星总是充溢了耐烦,向人们表明他的空想、详细的技能细节和微观的财产革新趋向,许多要害节点的日期更是随口而出。在这个不急不躁的向导者的率领下,如今贝瑞和康曾经有了1300多名员工。

DIKW信徒


在周代星看来,基因测序的终纵目的是从数据层面上重新认知人类本身,重新看法疾病和安康之间的干系。

 

作为DIKW模子的信徒,在他看来,包罗贝瑞和康在内的整个基因测序范畴将来都将更偏IT化,人们经过高敏捷度的算法剖析液体活检数据,并将卵白质、DNA数据库无效整合,经过构建一个无效的模子,构成有代价的信息,并以此来预测危害。

 

复盘贝瑞和康的贸易演化途径,可以明晰地看出周代星正在数据(data)搜集、信息(information)转化、构成知识(knowledge)构造并提供处理方案(wisdom)四个角度停止结构,树立中国人群基因组大数据库,经过专利算法停止生物信息剖析,终极为医学临床效劳。

 

2015年,贝瑞和康结合阿里云树立了“神州基因组数据云”,自主构建差别于以碧眼儿为主的国际通用数据库的中国人群基因组大数据库,现在已包括超越四十万份基因组数据。

 

在信息转化进程层面,中心是对高通量测序发生的海量基因组数据停止无效生物信息剖析与解读。面向基因数据剖析,贝瑞和康开辟出了两大中心技能——Verita Trekker变异位点检测零碎和Enliven变异位点正文零碎。周代星通知动脉网,经过大数据整合,过滤失300万渐变里99.99%的有意义渐变,提取有代价的信息,这是完成精准医疗的第一步。

 

在DIKW的W局部,贝瑞和康与北京大学肿瘤医院协作的“中国人遗传性乳腺癌基因渐变图谱项目”,后果表现中国人乳腺癌基因渐变和其别人种相比具有明显性差别。

 

“我们根据国际正文息争读的规范来建立贝瑞和康的大数据体系,而且数据库建立和开掘任务曾经迈出紧张一步。各人曾经可以看到整集体系怎样剖析数据、怎样解读数据、怎样为临床效劳,”于福利传授在承受媒体采访时表现,“将来的方案是完成智能化的后果判读。可以想象,一份样本的下机数据经过盘算东西的智能化剖析,间接天生牢靠的陈诉,这都有赖于我们如今正在构建的大数据库平台和使用零碎。”

复杂、波动、范围化


低垂以为,一个有范围效应的贸易项目,需求将实行室级另外办法优化为产业化消费流程,愈加存眷用户体验,完成操纵关键的复杂、波动、范围化,这需求在流程办理和技能两个关键停止创新。

 

为了提供一款高度轻便的基因测序仪,贝瑞和康取得CFDA审批的工夫足足比华大基因晚了半年,但在周代星看来,这半年所晋级的NextSeq CN500测序仪将会让他们取得抱负的市场占据率。

 

与其他测序仪相比,贝瑞和康测序仪价钱低,操纵傻瓜化,一次可以检测96个样品,一年最高通量能到达6万份。关于操纵职员来说,只需求选佳肴单按下按钮,7个小时后陈诉就天生了。

 

无创DNA产前检测技能流程中除了测序关键的劣势外,在样本收罗运输、DNA提取和文库制备构建、数据剖析,每个关键都有独到的劣势。

 

贝瑞和康已构成一套以技能为支持的全体流程处理方案效劳于中心的400家医院,差别于冷链、条码管控的形式,他们接纳的常温运输的方法如今曾经酿成了行业规范,在这套更轻便低本钱的物流方案下,客岁天下完成NIPT检丈量到达200万例。

 

在建库方面,他们独占的PCR-free技能可以完成2步加样、1步纯化、单管反响,增加手动操纵潜伏的净化和失误;具有极佳的反复性。

 

在数据剖析上,RUPA疾速信息剖析办法,只需5秒钟即可完成一个样本比照,整张芯片数据剖析仅需1小时,可以完成片面、主动、高效的数据办理。

 

低垂通知记者,高通量剖析数据量大,他们将大型超算盘算机简化成一台桌面效劳器,一切效劳流程软件化,单人即可操纵。

 

以NextSeq CN500为中心的高通量测序体外诊断产物和效劳零碎,掩盖了包罗北京协和医院、华西第二医院、上海红屋子妇产科医院、北方医院、西京医院等百余家医疗机构(含医学检测所)在内的天下70%医学高通量测序实行室。这套产物形式可以无差异在各个医院实行室独立运转,被Illumina以行业规范的方式向全天下推行。

  

我国现在测序效劳商明显多于测序仪及试剂消费商,因此效劳形式外行业中占据次要位置。随着羁系政策的有序落地,大中型医院偏向于产物形式,将来一段工夫效劳形式的比例呈降落趋向。

帝国的扩张


在答复动脉网关于贝瑞和康将来三年近9亿元利润的业绩答应底气安在时,低垂称贝瑞和康在NIPT范畴处于领跑地位,上市之后会停止全财产链结构,构建涵盖下游(研发与消费基因测序仪、试剂耗材,研发软件和构建基因数据库)、中游(遗传学、肿瘤学两个使用偏向的基因检测项目)、卑鄙(面向基因测序使用机构及终端用户)的整套产物及效劳体系。

 

周代星在近来一次地下演讲时提出,贝瑞和康的久远目的是能把绝大局部的遗传疾病,尤其那些严峻致愚致残致去世的遗传疾病,在中孕期以致早孕期经过母体血浆DNA检测出来。

 

2016年,湖南省卫计委指定由湖南家辉遗传专科医院承当“安康宝宝”特殊举动试点任务,在湖南衡阳市、益阳市、郴州市、怀化市4个市的6个县展开NIPT-Plus试点任务,该检测技能由贝瑞和康与湖南家辉配合研发,一次可陈诉100种严重染色体疾病。

 

如今他们基于在血浆DNA高通量基因测序技能范畴的沉淀,相继研发无创微缺失微反复综合征检测、无创单基因病检测、染色体疾病检测、胚胎植入前遗传学检测、无创肿瘤(肺癌、乳腺癌)检测等多个范畴的差别产物,并曾经有了开端效果,据贝瑞和康引见,临床实验已证明这些产物的平安无效。

 

周代星对记者表现,当下的肿瘤检测市场与2010年NIPT打破的态势有几分类似之处,他置信将来几年,肿瘤检测范畴将成为测序行业里范围可观的市场。

 

多年后,低垂依然明晰的记得贝瑞和康第一个付用度户。那是在2011年春天,北京一家妇产医院大夫打德律风请他到科室去,有位高龄产妇想实验无创唐氏筛查,并就地领取给他数千元的现金。

 

周代星说,盼望以后五年、十年之内,贝瑞和康可以做到:致残致愚致去世三类出生缺陷,在孩子尚未出生之前,为人怙恃者可以知情;在尚能治愈的肿瘤晚期阶段,患者就能经过基因检测获知病情,为肿瘤患者带来生的盼望!


跋文


回归贝瑞和康这场无创产筛反动的实质,周代星深信“这是一份源于‘爱’的奇迹”。从为人怙恃的“小爱”,到用基因技能造福有数家庭的“大爱”,这份爱是支持这位NIPT先行者雕琢前行的动力,也是他将不断据守的任务。


本文转自:动脉网


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